Тимченко Андрій Юрійович - nadoest.com ))
Головна
Пошук за ключовими словами:
сторінка 1сторінка 2
Схожі роботи
Тимченко Андрій Юрійович - сторінка №1/2




Національний фармацевтичний університет




Тимченко Андрій Юрійович



УДК: 615.014.1:615.32:638.16

РОЗРОБКА СКЛАДУ ТА ТЕХНОЛОГІЇ ТАБЛЕТОК «АПІТАР»
З ВОЛОГОЗАХИСНИМ ПОКРИТТЯМ


15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ


дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.


Науковий керівник:

заслужений діяч науки і техніки України, академік Української академії наук, доктор фармацевтичних наук, професор
ТИХОНОВ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ

Національний фармацевтичний університет,

завідувач кафедри аптечної технології ліків, м. Харків







Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор

КАЗАРІНОВ МИКОЛА ОЛЕКСАНДРОВИЧ,

Державне підприємство "Державний науковий центр лікарських засобів", гловний науковий співробітник лабораторії таблетованих лікарських засобів, м. Харків










доктор фармацевтичних наук, професор

ДАВТЯН ЛЕНА ЛЕВОНІВНА

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри

фармацевтичної технології і біофармації, м Київ

Захист відбудеться "____" 2009 року о ____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.02. при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002. м. Харків, вул. Пушкінська, 53.



З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий "___" _____________ 2009 року.




Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор фармацевтичних наук, професор Дмитрієвський Д.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ



Актуальність теми. Однією з найбільш важливих задач нашого суспільства є вирішення питань оптимізації фізичної працездатності людини на різних етапах її діяльності. Наприклад, фахівці, що працюють в області спортивної медицини, постійно проводять пошук нових підходів для удосконалення методів профілактики і лікування різних порушень, що виникають в організмі, етіологічним фактором яких є максимальні фізичні навантаження. Виконання інтенсивних і/чи тривалих навантажень сприяє розвитку перевтоми і зниженню потенціалу адаптації. Звуження меж адаптації призводить до зниження працездатності. Таким чином, вирішення питань оптимізації фізичної працездатності є актуальною задачею. В даний час накопичено досить великий фактичний матеріал з етіології, патогенезу і клініки порушень, що виникають під впливом фізичного навантаження різної інтенсивності, а також оцінки ефективності заходів, спрямованих на підвищення адаптаційно-пристосувальних можливостей організму. Одним з можливих шляхів розширення меж адаптації людини є фармакологічна корекція препаратами, що діють на базальні процеси біоенергетики.

Згідно із сучасними уявленнями про патогенез розвитку різних порушень, що виникають в окремих органах і тканинах організму під впливом інтенсивного фізичного навантаження, найбільш важливою його патогенетичною ланкою є зміна адекватного функціонування реакцій вуглеводно-енергетичного обміну, що призводить до зниження енергетичних запасів клітин. Дані порушення призводять до розвитку стомлення, зниження загальної працездатності організму. Однак вибір засобів корекції даних порушень метаболізму дуже обмежений.



У медицині ще не досить повно визначені принципи метаболічної терапії, що регламентують науково обґрунтований підбір препаратів, режим дозування, раціональне комбінування. Одним з перспективних напрямків у цьому відношенні є використання лікарських засобів на основі природних субстанцій, дозволених до широкого застосування (продукти бджільництва, рослинні екстракти та ін.), фармакотерапевтичні можливості яких, при фізичних навантаженнях, вивчені не повною мірою.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету "Створення нових лікарських препаратів на основі рослинної та природної сировини, зокрема продуктів бджільництва, для дорослих", № держреєстрації 0198U007008 та проблемної комісії "Фармація" МОЗ та АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є наукове обґрунтування складу та розробка технології твердої лікарської форми з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним і кислотою бурштиновою у вигляді таблеток для застосування при екстремальних фізичних навантаженнях. Реалізація поставленої мети вимагала вирішення таких завдань:

  • проаналізувати і узагальнити сучасні літературні дані щодо фармакотерапії фізичних навантажень;

  • вивчити фізико-хімічні властивості та технологічні характеристики діючих та допоміжних речовин;

  • науково й експериментально обґрунтувати склад і розробити технологію таблетованої лікарської форми з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним та кислотою бурштиновою;

  • розробити методики якісного та кількісного аналізу препарату під умовною назвою «Апітар»;

  • провести дослідження зі встановлення основних показників якості розроблених таблеток;

  • обґрунтувати умови зберігання та строки придатності препарату;

  • розробити та апробувати у промислових умовах проекти технологічного регламенту і аналітичної нормативної документації на запропонований препарат;

  • провести фармакологічні і мікробіологічні дослідження розробленого лікарського препарату.

Об’єкти дослідження. Мед натуральний порошкоподібний, обніжжя бджолине, кислота бурштинова, допоміжні речовини та таблетки на їх основі.

Предмет дослідження. Розробка складу та технології лікарського препарату у вигляді таблеток на основі меду натурального порошкоподібного, обніжжя бджолиного і кислоти бурштинової.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі завдань були використані такі технологічні, фізичні, фізико-хімічні методи:

  • методи оцінки технологічних властивостей порошків (вологовміст, плинність, кут природного укосу, насипна густина та насипна густина після усадки);

  • фармакопейні методи дослідження показників якості розроблених таблеток (однорідність маси, розпадання, мікробіологічна чистота);

  • методи ідентифікації та кількісного визначення діючих речовин (якісні кольорові реакції, тонкошарова хроматографія, спектрофотометрія, потенціометричне титрування тощо)

  • мікробіологічні методи (мікробіологічна чистота лікарської форми);

Дослідження специфічної активності таблеток «Апітар» проводили за методиками, рекомендованими Фармакологічним центром МОЗ України.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.



Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково й експериментально обґрунтовано склад та технологію нового лікарського препарату у формі таблеток, який містить мед натуральний порошкоподібний, обніжжя бджолине і кислоту бурштинову та рекомендується для застосування при екстремальних фізичних навантаженнях. Визначено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості сумішей для таблетування.

Вивчено властивості розроблених таблеток, запропоновано методики аналізу їх якості, визначено умови та термін зберігання.

Подано заявку на патент до ДП «Українського інституту промислової власності» № а 200805512 від 27.04.2008 «Фармацевтична композиція на основі продуктів бджільництва у формі таблеток».

Практичне значення одержаних результатів. Створено новий оригінальний вітчизняний препарат у формі таблеток з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним і кислотою бурштиновою під умовною назвою «Апітар», який має актопропротекторну, антигіпоксичну дію.

Розроблено та впроваджено технічні умови на мед натуральний порошкоподібний (ТУ У 01.2-02010936-001:2007).

Розроблено проект аналітичної нормативної документації на запропонований препарат і проект технологічного регламенту на виготовлення таблеток під умовною назвою «Апітар». Технологія отримання та методики аналізу таблеток апробовані на підприємстві ВАТ «Луганський хіміко-фармацевтичний завод» місто Луганськ (акт апробації від 21.10.2008).

Розроблено та затверджено Українським центром наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи МОЗ України інформаційний лист «Технологія виготовлення порошку з медом ліофілізованим, обніжжям бджолиним та кислотою бурштиновою в умовах аптек» № 110 - 2007 (протокол № 47 від 20.06.2007р.), який впроваджено в роботу аптек (акти впровадження від 26.11.08, 28.11.08).



Окремі фрагменти роботи впроваджені у навчальний процес кафедри промислової фармації Національного фармацевтичного університету, курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, кафедри технології ліків, організації та економіки фармації Луганського державного медичного університету, кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету та кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто:

  • проаналізовано та узагальнено дані літератури стосовно сучасного стану фармакотерапії екстремальних фізичних навантажень;

  • обґрунтовано склад та розроблено технологію лікарської форми у вигляді таблеток з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним і кислотою бурштиновою під умовною назвою «Апітар»;

  • вивчено фізико-хімічні та біофармацевтичні показники створеного препарату;

  • розроблено методики контролю якості одержаного лікарського засобу, які були взяті за основу при розробці проекту АНД;

  • розроблено проект технологічного регламенту на виробництво таблеток «Апітар»;

  • проведено апробацію технології та методик аналізу таблеток «Апітар» в умовах промислового виробництва;

  • статистично оброблено, систематизовано та проаналізовано результати експериментальних досліджень.

В наукових працях, опублікованих зі співавторами, дисертантом обґрунтовано та розроблено оптимальний склад і технологію таблеток «Апітар», вивчено технологічні та фізико-хімічні властивості досліджуваних субстанцій, порошкових композицій та таблеток «Апітар», розроблені методики якісного та кількісного аналізу таблеток, проведено стандартизацію та вивчено їх стабільність при зберіганні.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: ІІІ з’їзді апітерапевтів України «Апітерапія: досягнення та перспективи розвитку» (Харків 2006), науково-практичній конференції «Сучасні проблеми екстемпоральної рецептури» (Харків, 2007), міжнародній науково-практичній конференции «Современные проблемы и пути их решения в науке, транспорте, производстве и образовании» (Одесса 2007), XI ювілейному міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених присвяченому 50-річчю заснування ТДМУ (Тернопіль 2007), 76-ій міжвузівській науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю «Працюємо, творимо, презентуємо» (Івано-Франківськ 2007), XXV Юбилейной научно-практической конференции с международным участием “Лекарства – человеку. Современные проблемы создания, исследований и апробации лекарственных средств” (Харьков, 2008), всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених «Актуальні питання створення нових лікарських засобів» (Харків 2008).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 14 робіт, у тому числі 6 статей (4 з яких у наукових фахових журналах), 7 тез доповідей, 1 інформаційний лист.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 121 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, експериментальної частини (розділи 2-5), висновків, списку літератури, який включає 126 джерел, з яких 22 іноземних авторів, та додатків. Робота ілюстрована 25 таблицями та 14 рисунками.


ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі наведено актуальність теми, мета та основні завдання досліджень, відзначена наукова новизна і практичне значення отриманих результатів.

У першому розділі проаналізовано і узагальнено дані сучасних літературних джерел щодо фармакотерапії екстремальних фізичних навантажень та обґрунтовано перспективи застосування продуктів бджільництва, зокрема меду натурального порошкоподібного та обніжжя бджолиного з кислотою бурштиновою, для лікування ускладнень викликаних фізичними навантаженнями.

У другому розділі наведено обґрунтування загальної концепції та методів досліджень.

При розробці складу та технології таблеток в якості основних діючих речовин застосовували: мед натуральний порошкоподібний (ТУ У 01.2-02010936-001:2007), пилок квітковий (обніжжя бджолине) (ДСТУ 3127–95), кислоту бурштинову (ТУ У 13970836.002–99).

Як допоміжні речовини були використані: аеросил, крохмаль картопляний, магнію стеарат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, рolyplasdone XL, рlasdone К25, якість яких відповідала вимогам нормативної документації.

У третьому розділі наведені результати наукових та експериментальних досліджень з розробки складу та технології таблеток «Апітар» з вологозахисним покриттям.

Оскільки об’ємно-технологічні властивості таблеткових мас в значній мірі визначаються формою та розміром часток порошків, дослідження цих показників дозволило прогнозувати раціональну технологію та оптимальний склад суміші.

У зв’язку з цим, вивчались кристалографічні характеристики меду натурального порошкоподібного, обніжжя бджолиного та кислоти бурштиново. Застосовували метод растрової мікроскопії, використовуючи систему візуального аналізу препаратів на електронному скануючому мікроскопі Jiol 840.

Мед натуральний порошкоподібний являє собою зморщену, суху, пористу масу з неоднорідною поверхнею, на якій спостерігаються сферолітні утворення. Поверхня має розгалужену сітку пор різної величини, поглиблень, кратерів.

Обніжжя бджолине подрібнене – це частки овальної форми, які скупчуються в конгломерати (відбувається явище агрегації), що свідчить про гігроскопічність порошку. Середній розмір домінуючої фракції складає 20-50 мкм. Частки анізометричні, оптично непрозорі в прохідному світлі.

Кислота бурштинова – прозорі кристали з чітко вираженими гранями, подовжені, а також осколки кристалів. Середній розмір домінуючої фракції складає 50-100 мкм, частки анізометричні, оптично прозорі в проходящому світлі.

Для визначення виду та кількості допоміжних речовин при отриманні таблеток, яки відповідають всім вимогам ДФУ було проведено вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанції. Технологічні характеристики субстанцій, «насипна густина», «плинність», «пресуємість» (за стійкістю до роздавлювання), «кут природного укосу», «вологовміст» вивчалися за фармакопейними методиками ДФУ I видання. Дані по вивченню фізико-хімічних та технологічних характеристик меду натурального порошкоподібного, обніжжя бджолиного, кислоти бурштинової представлені в
таблиці 1.

Великий вплив на плинність порошків виявляє наявність вологи в матеріалі. Підвищена вологість маси, що пресується, різко знижує плинність за рахунок утворення масивних адсорбційних шарів на частках, підвищує їх адгезійні властивості, вивчення вологопоглинання субстанцій проводили при відносній вологості повітря 90 % і 58 %.

Найбільш гігроскопічним виявився порошок меду натурального порошкоподібного. Вже через одну годину при 90 % вологості повітря, вміст вологи в порошку зростав на 1,8 %, а через дві години - на 2,5 %. Мед втрачав властивості порошку і перетворювався на в`язку масу. При відносній вологості повітря 58 % вологопоглинання відбувалось менш активно, і мед починав плити тільки через 6 годин.

Таблиця 1

Технологічні властивості субстанцій

Субстанція

Насипна густина до усадки/

Насипна густина після усадки

г/мл


Плинність,

с/100 г


Волого-

вміст,


%

Кут природного

укосу,


град

Стійкість до роздавлювання,

Н


Обніжжя бджолине

0,33±0,03

0,36±0,11



нескінченний час

5,26±0,08

53,4±0,6

16±4

Мед натуральний порошкоподібний

0,38±0,03

0,91±0,05



27,2±0,9

3,01±0,01

36,3±0,5

82±6

Кислота бурштинова

0,65±0,02

0,67±0,04



19,3±0,5

1,63±0,05

42,6±0,3

58±4

Примітка: n = 5, P = 0,95

Обніжжя бджолине менш гігроскопічний порошок, ніж мед натуральний порошкоподібний. Перші 20 годин вологопоглинання відбувалось активно в середовищі з відносною вологістю 58 %, а рівноваговий вологовміст встановлювався на 48-50 годину.

При 58 % відносній вологості, вологовміст кислоти бурштинової збільшився протягом 20 годин на 1,0-1,3 %, а обніжжя бджолиного протягом 36 годин – на 3 %.

Таким чином, одержані дані дозволяють зробити висновки щодо необхідності застосування при розробці складу таблеток допоміжних речовин для одержання маси для таблетування.

З метою покращення технологічних параметрів суміші використовували наступні допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль картопляний, аеросил, магнію стеарат, тальк, магнію карбонат, Kollidon CL. Технологічні характеристики композицій з вказаними інгредієнтами наведено у табл. 2.

Одержані таблетки оцінювали на міцність, розпадання. Аналіз даних стосовно розпадання отриманих таблеток показав, що для поліпшення цього показника необхідно використовувати розпушуючі речовини. Збільшення кількості крохмалю у складі № 7 та № 8 не забезпечувало оптимальний час розпадання таблеток, тому до складів було введено допоміжну речовину, що має досить значну розпушуючу дію, а саме натрію кроскармелозу. В результаті було встановлено, що застосування цієї речовини у комбінації з крохмалем дозволяє одержати необхідний час розпадання таблеток.

Як свідчать дані в табл. 2, введення ковзних та змащувальних речовин (магнію стеарату, аеросилу, тальку) дещо підвищило плинність мас, але показник пресуємості став відносно низьким.

Враховуючи цю обставину, до складу маси було введено мікрокристалічну целюлозу. Але це не призвело до поліпшення технологічних властивостей. Введення мікрокристалічної целюлози дещо підвищило пресуємість маси, але добитися значного збільшення одночасно пресуємості та сипкості не змогли. Таким чином, для таблеток неможливо застосування методу прямого пресування з допоміжними речовинами.

Таблиця 2

Технологічні характеристики таблеткових мас



№ складу

Параметри

Плинність,

с/100 г


Насипна густина,

г/мл


Вологовміст, %

Стійкість таблеток до роздавлювання, Н

Розпадання таблеток,

с


№ 1

19,19±0,02

0,42±0,04

5,13±0,03

15±2

540±9

№ 2

17,76±0,04

0,41±0,07

5,53±0,05

20±3

660±11

№ 3

20,37±0,05

0,48±0,05

5,25±0,02

25±2

540±10

№ 4

21,19±0,01

0,50±0,04

6,53±0,06

42±4

----

№ 5

19,57±0,08

0,41±0,06

2,81±0,04

49±1

600±11

№ 6

18,45±0,03

0,59±0,01

5,02±0,03

30±2

360±15

№ 7

23,04±0,04

0,53±0,01

3,63±0,05

50±8

900±12

№ 8

15,15±0,6

0,34±0,04

3,53±0,02

53±5

840±6

№ 9

18,46±0,02

0,43±0,08

3,45±0,04

56±2

540±13

№ 10

16,03±0,04

0,46±0,03

2,67±0,03

85±3

1260±11

№ 11

16,31±0,01

0,59±0,02

2,68±0,05

72±3

1680±10

№ 12

14,88±0,05

0,62±0,05

2,94±0,01

90±4

960±9

Примітка: n = 5, P = 0,95

Подальші дослідження були направлені на вибір оптимальної зв’язучої речовини в методі вологого гранулювання.

Оскільки обніжжя бджолине містить збалансований природний склад органічних компонентів (білки, ферменти, амінокислоти та ін.), то метод вологої грануляції не бажано застосовувати, щоб не викликати процесів ферментації. Потрібно було виключити зволоження обніжжя бджолиного з технології таблетки.

Були проведені порівняльні дослідження впливу ряду зв'язуючих речовин на основні технологічні властивості грануляту та показники якості одержаних таблеток. Кількість зволожувача у кожному випадку визначали експериментально до отримання маси, що вільно гранулюється.

Результати досліджень (табл. 3) показали, що використання води очищеної виключає одержання якісного грануляту, має місце незадовільна плинність та спостерігається залипання маси до прес-інструменту. При зволоженні 10 % та 15 % розчинами полівінілпіролідону властивості грануляту мають задовільні показники, але за рахунок значного ущільнення час розпадання таблетки суттєво зростає (табл. 3).

Таблиця 3

Показники якості грануляту та таблеток виготовлених із використанням
різних зволожувачів

Показник

Зволожувач

5 %

крохмальний клейстер



10 %

крохмальний клейстер



10 %

полівініл

піролідон


15 %

полівініл

піролідон


Спирт 96°


Вода очищена

Плинність,

с/100 г


14,84±

0,04


16,84±

0,05


31,06±

0,06


15,55±

0,02


13,48±

0,05


39,68±

0,03


Волого

вміст, %


2,94±

0,03


4,32±

0,05


2,63±

0,08


5,28±

0,04


2,81±

0,06


5,13±

0,02


Насипна густина, г/мл

0,47±

0,04


0,29±

0,08


0,42±

0,02


0,36±

0,05


0,49±

0,03


0,39±

0,02


Стійкість до роздавлювання, Н

90,5±0,5

102±4

76±5

85±8

55±3

52±3

Розпадання, с

570±10

1080±12

1020±18

1680±13

600±11

900±10

Примітка: n = 5, P = 0,95

Перспективним зволожувачем слід було вважати 5 % крохмальний клейстер, тому, що таблетки одержані за допомогою цього зволожувача мають достатню стійкість до роздавлювання, час розпадання становить 10-15 хв.

Але з часом з’ясувалось, що в процесі зберігання, таблетки втрачають зовнішній вигляд та не відповідають вимогам ДФУ.

Враховуючи попередні дослідження були поставлені такі завдання: визначення оптимального співвідношення наповнювачів, дезінтегрантів і лубрікантів в таблетковій масі; розробка технологічного процесу грануляції і таблетування, що дозволяють одержувати таблетки, які відповідають вимогам ДФУ.

Як допоміжні речовини при виборі наступного складу таблеток використовували: натрію кроскармелозу, Polyplasdone XL, мікрокристалічну целюлозу, аеросил, магнію стеарат. В якості зволожувача використовували
5 % розчин полівінілпіролідону (Рlasdone К25).

Аналіз даних стосовно розпадання отриманих таблеток показав незадовільні результати щодо деяких експериментальних сумішей (табл. 4).

Тому був виключений зі складу крохмаль, замість нього використовували Polyplasdone XL, який має високі технологічні показники серед дезінтегрантів.
Застосування в якості розпушувача лише натрію кроскармелози або лише Polyplasdone XL не дало бажаного результату.

Таблиця 4

Склад таблеткових мас

Субстанція, г

№ складу

№ 1

№ 2

№ 3

№ 4

№ 5

Мед натуральний порошкоподібний

0,100

0,100

0,100

0,100

0,100

Обніжжя бджолине

0,120

0,120

0,120

0,120

0,120

Кислота бурштинова

0,050

0,050

0,050

0,050

0,050

Натрію кроскармелоза

0,020

----

0,040

0,020

0,040

Polyplasdone XL

----

0,040

----

0,040

0,020

Рlasdone К25

----

0,080

0,010

0,010

0,010

Крохмаль картопляний

0,040

----

----

----

----

Мікрокристалічна

целюлоза


0,055

0,0536

0,0536

0,0536

0,0536

Аеросил

0,0024

0,0024

0,0024

0,0024

0,0024

Магнію стеарат

0,004

0,004

0,004

0,004

0,004

Примітка: n = 5, P = 0,95

Тому була спроба об’єднати в одному складі обидва дезінтегранти, що призвело до поліпшення показників розпадання, причому співвідношення натрію кроскармелоза/Polyplasdone XL 2/1 дало більш позитивний результат ніж співвідношення 1/2 (рис. 1).



Час, хв.

Рис. 1. Залежність розпадання таблеток-ядер від типу дезінтегранта

Найбільш оптимальні данні були отримані при використанні в якості зволожувача Рlasdone К25 в концентрації 5 %, тому що отриманий гранулят мав більш щільну структуру порівняно з гранулятом, де використовувався крохмальний клейстер і Рlasdone К25 в концентрації 2 %, що дозволило зменшити насипний об’єм таблеткової суміші. Збільшення концентрації Рlasdone К25 не раціонально, тому що призвело до збільшення часу розпадання


(табл. 5).

Таким чином, в результаті проведених досліджень були отримані таблетки які відповідають всім вимогам ДФУ.

Таблиця 5

Показники якості грануляту, який виготовлений із використанням різних


зволожувачів

Показник

Зволожувач

5 % крохмальний клейстер

2 %

Рlasdone К25



5 %

Рlasdone К25



7 %

Рlasdone К25



Насипна густина

до усадки,

г/мл


0,25±0,02

0,31±0,06

0,59±0,04

0,67±0,11

Насипна густина

після усадки,

г/мл


0,34±0,06

0,36±0,01

0,62±0,03

0,69±0,05

Стійкість до роздавлювання, Н

90,5±0,5

76±4

83±5

102±8

Розпадання,

с


930±10

720±12

855±18

1680±13

Примітка: n = 5, P = 0,95

Отже, на основі комплексу проведених досліджень, розроблено склад таблеток-ядер «Апітар» (в г та відсотках на 1 таблетку).

грам %

Мед натуральний порошкоподібний 0,1000 25,0



Обніжжя бджолине 0,1200 30,0

Кислота бурштинова 0,0500 12,5

Polyplasdone XL 0,0200 5,0

Рlasdone К25 0,0100 2,5

Мікрокристалична целюлоза 0,0536 13,4

Натрію кроскармелоза 0,0400 10,0

Аеросил 0,0024 0,6

Магнію стеарат 0,0040 1,0



0,4000 100
Для вивчення впливу залишкової вологості грануляту на механічну міцність таблеток, одержували гранулят при зволожені таблеточної маси розчином Рlasdone К25 в концентрації 5 % за однакових умов, з залишковою вологістю 1,8; 2,7; 3,0; 4,2; 4,7 %. Таблетки, одержані з грануляту з залишковою вологістю 4,7 % мали рівну поверхню, але незначну міцність на злам – 23,52 Н, крім того спостерігалося залипання до прес-інструменту (рис. 2). При зменшенні вологості грануляту до 1,8 %, таблетки мали недостатню механічну міцність. Таким чином, оптимальною залишковою вологістю виявилась 2,7-3,0%, оскільки таблетки мали достатню міцність (83 Н) та задовільний зовнішній вигляд.


Рис. 2 — Вплив залишкової вологості таблеткової маси на міцність таблеток-ядер «Апітар»

Для визначення часу сушіння грануляту була вивчена кінетика цього процесу. Сушіння грануляту з товщиною шару 1 см проводили у сушильній шафі поличкового типу при температурі 40±2°С. Графічне зображення процесу втрати вологи представлено на рис. 3.

Рис. 3 — Кінетика сушіння грануляту при температурі 40±2°С при пасивному повітрообміні

При пасивному повітрообміні втрата вологи гранулятом здійснюється інтенсивно перші 30-180 хвилин, далі процес відбувається менш інтенсивно, і з 360 хвилини, досягнувши значення 1,5 %, зостається практично незмінним.

Отже, виходячи з технологічних властивостей грануляту для одержання таблеткової маси з вмістом вологи 2,7 % час сушіння складає 180-240 хвилин.

При підвищеній температурі можлива взаємодія між речовинами багатокомпонентної лікарської форми, а також втрата біологічно активних сполук. Для виключення таких процесів проводили дериватографічні дослідження на кафедрі фізики під керівництвом професора Тіманюка В.О. на дериватографі Q–1500–D системи Ф. Паулік, І. Паулік, Л. Эфдей з платино-платинородієвою термопарою самописцем фірми MOM виробництва Угорщини. Для вибору температурного режиму сушки грануляту використовували диференціальний термічний аналіз, який дозволяє в динамічних умовах прослідити за тепловими ефектами, що виникають в речовинах і їх сумішах.

Деріватограми досліджених зразків приведені на рис. 4 та 5.


Рис. 4. Деріватограма меду Рис. 5. Деріватограма

натурального порошкоподібного кислоти бурштинової

Як видно з рис. 4 процес термічного розкладання зразка меду натурального порошкоподібного відбувався в температурному інтервалі 155 – 500°С і характеризується розмитими екзотермічними ефектами. З термоаналітичних кривих також видно, що термічне руйнування зразка відбувалось в декілька стадій, які накладаються одна на одну. Перша стадія характеризується випаровуванням вологи і проходить у вузькому температурному інтервалі 40 – 155 °С, втрата маси складає 3 %. Друга стадія характеризується інтенсивним розкладанням, найвища швидкість процесу на цій стадії досягається при 213 °С. Загальна втрата ваги складає при цьому 47 %. Решта стадій термічної деструкції протікає з незначною швидкістю і характеризується більш істотними втратами у вазі. При 450 °С складає 75 %, при 480 °С відбувалось повне руйнування речовини, втрати 97 %.Деріватограмма кислоти бурштинової (рис. 5) свідчить про наявність одиночного процесу розкладання. Швидше за все, спостерігається деструкція з втратою 83 % маси. Видалення вологи починається при 42 С. Початок процесу руйнування субстанції спостерігався при 178 С, наявність слабких ендотермічних ефектів спостерігалось при температурах 189 С і 265 С. Вочевидь при 189 С відбувалось плавлення субстанції, що характеризується першим ендотермічним процесом. Другий ендотермічний ефект при 265 С характеризує, процес розкладання з утворенням нової речовини, яка має відмінну, від кислоти бурштинової, теплоємність і більш високу температуру розкладання, це показує крива DTA.

Виходячи з даних термогравіметричного аналізу, сушка грануляту повинна проводитися при температурі 40±2 ºС.

Таблетки-ядра мають світло-коричневий колір з видимими вкрапленнями субстанції, а також специфічний смак. Експериментально встановлено, що при зберіганні таблеток збільшується їх вологовміст.

Дані досліджень наведені на рис. 6.

Рис. 6 — Вологопоглинання таблеток-ядер «Апітар» при 58 % (І),


79 % (ІІ), 90 % (ІІІ) відносній вологості навколишнього середовища.

З рис. 6 видно, що вологопоглинання таблеток-ядер «Апітар» іде при всіх значеннях вологості. Найбільш активне вологопоглинання при 90 % відносній вологості середовища і збільшення вологовмісту на 4 % спостерігається вже через 5 годин. При 58 % відносній вологості, вологопоглинання іде менш активно, але вже через 20 годин вологовміст таблеток збільшився на 4 %. При такому вологовмісті таблетки-ядра втрачають свою міцність і зовнішній вигляд.

Враховуючи, що біологічно активні речовини, які містяться в субстанціях, чутливі до дії вологи, необхідно з метою їх захисту нанести захисне покриття на таблетки-ядра.

Одержані таблетки-ядра «Апітар» з медом натуральним порошкоподібним, обніжжям бджолиним і кислотою бурштиновою мають двояковипуклу форму і гладку неоднорідну за кольором поверхню.

Для покриття таблеток-ядер «Апітар» полімерною оболонкою застосували кольорову систему плівкового покриття «Opadry» фірми BPSI Holdings, Inc. США, яка готова до застосування.

При кількості 5 % від маси таблеток нанесеної на них плівки, препарат мав задовільний вигляд. Збільшення кількості покриття вище 5 % призвело до збільшення часу розпаду таблеток (табл. 6).

Одержані таблетки в оболонці випробували на розпад в штучному шлунковому соку на приладі «обертовий кошик». Час розпаду таблеток знаходився в межах 24 ± 1 хвилини.

Таблиця 6

Залежність часу розпаду і зовнішнього вигляду таблеток «Апітар»
від кількості нанесеного покриття

Кількість
покриття, %

Зовнішній вигляд таблеток

Час розпаду, хв.

2,0

незадовільний, з видимими вкрапленнями

22,5 ± 0,7

3,0

незадовільний

22,8 ± 0,5

4,0

задовільний

23,0 ± 1,0

5,0

задовільний, таблетки помаранчевого кольору

24,1 ± 0,8

6,0

задовільний, таблетки помаранчевого кольору

27,2 ± 1,0

Примітка: n = 5, P = 0,95



наступна сторінка >>